Chương 4 Dự thảo Thông tư danh mục dược chất, dạng bào chế phải báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc và hướng dẫn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành

a) Có cùng dạng bào chế và được sản xuất tại cùng một nhà sản xuất.

b) Đối với thuốc giải phóng ngay: Công thức bào chế của các hàm lượng khác nhau có cùng các thành phần dược chất và tá dược (không tính đến các tá dược bao, vỏ nang, tá dược tạo màu, tạo mùi, các chất bảo quản là những thành phần không có khả năng làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc) với cùng tỷ lệ phối hợp giữa các dược chất và các tá dược này hoặc khi một dược chất chiếm một tỷ lệ bằng hoặc thấp hơn 5% khối lượng trong công thức thì tổng các tá dược trong công thức của các hàm lượng khác nhau là như nhau hoặc chỉ có lượng tá dược độn thay đổi theo sự thay đổi hàm lượng dược chất còn tổng lượng các tá dược còn lại trong công thức của các hàm lượng khác nhau là như nhau. (Khối lượng trong công thức được tính theo khối lượng viên nhân nếu thuốc là viên nén bao và được tính theo khối lượng thuốc đóng trong nang nếu thuốc là viên nang).

c) Đối với thuốc bao tan trong ruột:

- Khi thuốc là viên nén bao tan trong ruột: Công thức bào chế của các hàm lượng khác nhau này có cùng các thành phần dược chất và tá dược (không tính đến các tá dược tạo màu, tạo mùi, các chất bảo quản là những thành phần không có khả năng làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc) với cùng tỷ lệ phối hợp giữa các dược chất và các tá dược này hoặc khi một dược chất chiếm một tỷ lệ bằng hoặc thấp hơn 5% khối lượng trong công thức thì tổng các tá dược trong công thức viên nhân của các hàm lượng khác nhau là như nhau và tỷ lệ khối lượng màng bao kháng acid/ diện tích bề mặt viên giữa các viên có hàm lượng khác nhau (mg/cm²) phải như nhau.

- Khi thuốc là viên nang chứa các hạt bao tan trong ruột: Các hàm lượng khác nhau sử dụng cùng một loại hạt bao tan trong ruột (được sản xuất từ cùng một quy trình sản xuất) và sự khác nhau về hàm lượng dược chất trong nang đạt được bằng cách điều chỉnh số lượng (hay khối lượng) hạt đóng trong nang.

d) Đối với thuốc giải phóng kéo dài:  Các hàm lượng khác nhau có cùng cơ chế giải phóng hoạt chất và công thức bào chế của các hàm lượng khác nhau này có cùng các thành phần dược chất và tá dược với cùng tỷ lệ phối hợp giữa các dược chất và các tá dược này hoặc khi một dược chất chiếm một tỷ lệ bằng hoặc thấp hơn 5% khối lượng trong công thức thì tổng các tá dược còn lại trong công thức của các hàm lượng khác nhau là như nhau hoặc chỉ có lượng tá dược độn thay đổi theo sự thay đổi hàm lượng dược chất còn tổng lượng các tá dược còn lại trong công thức của các hàm lượng khác nhau là như nhau (Khi dược chất chiếm tỷ lệ bằng hoặc thấp hơn 5% khối lượng trong công thức, khối lượng trong công thức được tính theo khối lượng viên nhân nếu thuốc là viên nén bao và được tính theo khối lượng thuốc đóng trong nang nếu thuốc là viên nang). Khi thuốc là viên nang chứa các hạt giải phóng kéo dài: Các hàm lượng khác nhau sử dụng cùng một loại hạt giải phóng kéo dài (được sản xuất từ cùng một quy trình sản xuất) và sự khác nhau về hàm lượng dược chất trong nang đạt được bằng cách điều chỉnh số lượng (hay khối lượng) hạt đóng trong nang.

đ) Đối với hệ trị liệu qua da: Các hàm lượng khác nhau có cùng các thành phần dược chất và tá dược, sự khác nhau về hàm lượng tỷ lệ với sự khác nhau về diện tích bề mặt có tác dụng của miếng dán, theo đó các hàm lượng thấp hơn là các phần diện tích nhỏ hơn của hàm lượng cao nhất.

e) Đối với thuốc có công thức phối hợp cố định liều: Các điều kiện để các hàm lượng khác nhau của thuốc được coi là có công thức bào chế theo tỷ lệ phải được thỏa mãn với tất cả các dược chất có trong thuốc, theo đó khi xem xét đối với mỗi dược chất, các dược chất còn lại được coi là các thành phần tá dược trong công thức, trừ khi cung cấp được các bằng chứng khoa học chứng minh có thể chấp nhận sự khác nhau về tỷ lệ phối hợp đối với các dược chất còn lại này.

a) Các hàm lượng đang xem xét miễn nộp báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học được sản xuất theo cùng một quy trình sản xuất với các hàm lượng dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học.

b) Biểu đồ hoà tan của các hàm lượng đang xem xét phải tương đồng với biểu đồ hoà tan của một trong các hàm lượng dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học (căn cứ vào phần trăm dược chất được giải phóng so với hàm lượng trên nhãn theo thời gian).

a) Đối với thuốc có dược động học tuyến tính theo liều (mức độ hấp thu tăng tỷ lệ theo liều dùng): Chỉ yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ở một hàm lượng, thông thường là hàm lượng cao nhất (trừ trường hợp không thể nghiên cứu trên hàm lượng cao nhất vì lý do an toàn hay dung nạp thuốc).

b) Đối với thuốc có dược động học không tuyến tính theo liều:

- Khi mức độ hấp thu thuốc tăng cao hơn sự tăng liều dùng trong khoảng liều điều trị, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ở ít nhất một hàm lượng cao nhất.

- Khi mức độ hấp thu thuốc tăng thấp hơn sự tăng liều dùng trong khoảng liều điều trị mà nguyên nhân đã biết không phải do khả năng hòa tan kém  của dược chất mà do có hiện tượng bão hòa các chất vận chuyển thuốc vào tế bào và cả thuốc thử và thuốc đối chứng đều không có chứa bất cứ một tá dược nào có khả năng ảnh hưởng đến nhu động đường tiêu hóa hoặc protein vận chuyển, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ở hàm lượng thấp nhất hoặc một hàm lượng nằm trong khoảng liều có dược động học tuyến tính.

- Khi mức độ hấp thu thuốc tăng ít hơn sự tăng liều dùng mà nguyên nhân đã biết là do khả năng hòa tan kém  của dược chất, yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ở hai hàm lượng gồm hàm lượng cao nhất và hoặc hàm lượng thấp nhất hoặc một hàm lượng nằm trong khoảng liều có dược động học tuyến tính.

Tham khảo Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên bản hiện hành, phần 3.6.1. Hàm lượng nghiên cứu (Strength to be investigated) để cân nhắc các trường hợp ngoại lệ khác có thể áp dụng trong việc lựa chọn hàm lượng báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học để được xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho các hàm lượng còn lại đối với từng trường hợp nêu trên.

c) Các trường hợp đặc biệt:

- Đối với các thuốc tiêm bắp/ tiêm dưới da tạo túi dự trữ thuốc: Nếu các hàm lượng khác nhau đạt được chỉ do sự khác nhau tổng thể tích thuốc chứa trong một đơn vị liều (tổng thể tích thuốc được tiêm), có thể báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của một hàm lượng bất kỳ. Trong trường hợp không thể sử dụng các liều trong khoảng điều trị để nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh vì lý do an toàn, chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ở liều thấp hơn liều điều trị.

- Đối với thuốc bao tan trong ruột chứa nhiều tiểu đơn vị: Nếu các thuốc có hàm lượng khác nhau có chứa cùng một loại hạt bao tan trong ruột (được sản xuất từ cùng một quy trình sản xuất) và có công thức bào chế theo tỷ lệ: có thể báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ở hàm lượng cao nhất hoặc hàm lượng được coi là có nguy cơ không đạt được tương đương sinh học nhất.

- Đối với thuốc giải phóng kéo dài chứa nhiều tiểu đơn vị: Nếu các thuốc có hàm lượng khác nhau có chứa cùng một loại hạt giải phóng kéo dài (được sản xuất từ cùng một quy trình sản xuất) và có công thức bào chế theo tỷ lệ: có thể báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học ở hàm lượng cao nhất hoặc hàm lượng được coi là có nguy cơ không đạt được tương đương sinh học nhất.

a) Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của hàm lượng hoặc các hàm lượng đã nghiên cứu.

b) Bảng so sánh công thức bào chế của các hàm lượng đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học với công thức bào chế của các hàm lượng đã báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học.

d) Bảng so sánh quy trình sản xuất của các hàm lượng đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học với quy trình sản xuất của các hàm lượng đã báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học.

d) Báo cáo thử tương đương độ hòa tan giữa các hàm lượng đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học và các hàm lượng đã báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học bao gồm:

- Đề cương thử nghiệm.

- Báo cáo thẩm định các quy trình phân tích dùng trong thử nghiệm.

- Báo cáo kết quả thử nghiệm (gồm: các bảng số liệu, các biểu đồ, phân tích thống kê, biện luận kết quả).

- Bản cam kết các thuốc thử đã dùng trong phép thử tương đương độ hòa tan (các thuốc có hàm lượng đang được xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học) đáp ứng các điều kiện nêu tại khoản 1- Điều 5 theo Biểu mẫu A quy định tại Phụ lục 4 của Thông tư.

đ) Thông tin về dược động học tuyến tính theo liều của thuốc đăng ký (nếu có áp dụng).

e) Thuyết minh về việc lựa chọn các hàm lượng để báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học.

a) Nếu thông tin trong tóm tắt đặc tính sản phẩm của thuốc đối chứng quy định dùng thuốc khi đói hoặc không quan tâm đến tình trạng no hay đói khi dùng thuốc (có thể dùng thuốc cả khi no và khi đói): Điều kiện thử nghiệm được xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho hàm lượng/ các hàm lượng còn lại là dùng thuốc khi no.

b) Nếu thông tin trong tóm tắt đặc tính sản phẩm của thuốc đối chứng quy định dùng thuốc khi no: Điều kiện thử nghiệm được xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho hàm lượng/ các hàm lượng còn lại là dùng thuốc khi đói.

a) Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học cho các hàm lượng nghiên cứu.

b) Thuyết minh về việc lựa chọn các hàm lượng báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học kèm theo các số liệu chứng minh hai hàm lượng đã chọn để báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học là hai hàm lượng khác biệt nhất, theo đó các hàm lượng còn lại đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đều nằm trong khoảng khác biệt của hai hàm lượng này. Đối với thuốc giải phóng kéo dài và thuốc bao tan trong ruột, bổ sung bảng so sánh công thức bào chế của tất cả các hàm lượng của thuốc đăng ký bao gồm cả các hàm lượng đã báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học và các hàm lượng đề nghị xem xét miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học.

a) Thuốc đăng ký có đặc tính hoà tan rất nhanh (hơn 85% dược chất có trong một đơn vị liều được hòa tan trong các môi trường có pH từ 1 đến 6,8 trong vòng 15 phút), hoặc

Thuốc đăng ký có đặc tính hoà tan nhanh (hơn 85% dược chất có trong một đơn vị liều được hòa tan trong các môi trường có pH từ 1 đến 6,8 trong vòng 30 phút) và biểu đồ hòa tan của thuốc đăng ký là tương tự biểu đồ hòa tan của thuốc đối chứng trong các môi trường đã thử.

b) Đối với các tá dược đã được biết rõ là có khả năng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc (manitol, sorbitol, chất diện hoạt...): Thành phần định tính và định lượng của các tá dược này trong thuốc đăng ký phải tương tự trong thuốc đối chứng.

c) Các tá dược khác trong công thức thuốc đăng ký hoặc tương tự về định tính với các tá dược được sử dụng trong công thức thuốc đối chứng, hoặc tương tự về định tính với các tá dược được sử dụng trong công thức một thuốc có tương đương bào chế với thuốc đăng ký đã được phê duyệt tại một trong các nước tham chiếu, hoặc là các tá dược thông thường đã biết rõ đặc tính với lượng sử dụng trong công thức nằm trong khoảng giới hạn sử dụng thông thường phù hợp với dạng bào chế của thuốc đăng ký.

a) Tài liệu chứng minh dược chất/ các dược chất có trong thuốc có các đặc tính tan tốt và tính thấm tốt theo hướng dẫn tại Phụ lục III. Miễn nghiên cứu tương đương sinh học dựa trên hệ thống phân loại sinh dược học- Hướng dẫn tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN (ASEAN Guideline for Conduct of the Equivalence Study) phiên bản hiện hành.

b) Số liệu thực nghiệm chứng minh thuốc đăng ký có các thành phần tá dược đáp ứng quy định để được xem xét miễn báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học bao gồm:

- Kết quả định tính các thành phần tá dược trong công thức của thuốc đăng ký và thuốc đối chứng hoặc một thuốc có tương đương bào chế với thuốc đăng ký đã được phê duyệt tại một trong các nước tham chiếu thể hiện thuốc đăng ký có cùng thành phần các tá dược như thuốc đối chứng hoặc một thuốc có tương đương bào chế với thuốc đăng ký đã được phê duyệt tại một trong các nước tham chiếu.

- Trong trường hợp trong công thức thuốc có các thành phần tá dược đã được biết là có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc: Kết quả định lượng chứng minh thuốc đăng ký có cùng hàm lượng các tá dược này khi so với thuốc đối chứng.

- Báo cáo thẩm định các quy trình phân tích định tính và định lượng sử dụng trong các thử nghiệm trên.

c) Báo cáo đánh giá đặc tính hòa tan của thuốc (đối với thuốc có đặc tính hòa tan rất nhanh) hoặc Báo cáo thử tương đương độ hòa tan giữa thuốc đăng ký và thuốc đối chứng (trong trường hợp thuốc có đặc tính hòa tan nhanh) gồm:

- Đề cương thử nghiệm.

- Báo cáo thẩm định các quy trình phân tích dùng trong thử nghiệm.

- Báo cáo kết quả thử nghiệm (gồm: các bảng số liệu, các biểu đồ, phân tích thống kê, biện luận kết quả).

- Đối với báo cáo thử tương đương độ hòa tan giữa thuốc đăng ký và thuốc đối chứng: Các tài liệu liên quan đến thuốc đối chứng theo quy định tại khoản 5 Điều 11 của Thông tư và Bản cam kết thuốc thử dùng trong phép thử đáp ứng các điều kiện nêu tại khoản 1- Điều 5 theo Biểu mẫu A quy định tại Phụ lục 4 của Thông tư.